La amantadina 45

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Ensayo controlado con placebo de la amantadina para el clorhidrato de amantadina lesión cerebral traumática severa es uno de los medicamentos más comúnmente recetados para pacientes con trastornos prolongados de conciencia después de una lesión cerebral traumática. Los estudios preliminares han sugerido que la amantadina puede promover la recuperación funcional. Métodos Se incluyó a 184 pacientes que se encontraban en un estado vegetativo o mínimamente consciente de 4 a 16 semanas después de la lesión cerebral traumática y que estaban recibiendo rehabilitación hospitalaria. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir amantadina o placebo durante 4 semanas y fueron seguidos durante 2 semanas después de la suspensión del tratamiento. La tasa de recuperación funcional en la escala de discapacidad de Valoración (rango DRS, de 0 a 29, con las puntuaciones más altas indican una mayor discapacidad) se comparó durante las 4 semanas de tratamiento (variable principal) y durante el período de lavado de 2 semanas con el uso de mezclado - Efectos modelos de regresión. Resultados Durante el período de tratamiento de 4 semanas, la recuperación fue significativamente más rápida en el grupo de amantadina que en el grupo placebo, medido por el puntaje DRS (diferencia en la pendiente, 0,24 puntos por semana P0.007), lo que indica un beneficio con respecto a la medida de resultado primario. En un análisis de subgrupos predefinidos, el efecto del tratamiento fue similar para los pacientes en un estado vegetativo y los que están en un estado de conciencia mínima. La tasa de mejoría en el grupo de amantadina se desaceleró durante las 2 semanas después del tratamiento (semanas 5 y 6) y fue significativamente más lenta que la velocidad en el grupo placebo (diferencia en la pendiente, 0,30 puntos por semana P0.02). La mejora general en las puntuaciones de DRS entre el inicio y la semana 6 (2 semanas después de la interrupción del tratamiento) fue similar en los dos grupos. No hubo diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos graves. Conclusiones La amantadina se aceleró el ritmo de la recuperación funcional durante el tratamiento activo en pacientes con trastornos post-traumáticos de la conciencia. (Financiado por el Instituto Nacional de la Discapacidad y el número de Rehabilitación de Investigación ClinicalTrials. gov, NCT00970944.) Medios de Comunicación en este artículo la Figura 1 de discapacidad media Rating Scale (DRS) puntuaciones durante el período de evaluación de 6 semanas, según el grupo de estudio. Figura 2 El análisis post hoc de la Distribución de puntuaciones de la DRS por Resultado Categoría. Artículo Actividad traumatismo craneoencefálico severo es un evento catastrófico que tiene con frecuencia devastadora familiar, económica y sus consecuencias sociales. La lesión cerebral traumática es la causa más común de muerte y discapacidad en personas entre 15 y 30 años de edad. 1 Las lesiones más graves pueden dar lugar a trastornos prolongados de conciencia. Aproximadamente 10 a 15 de los pacientes con lesión cerebral traumática grave se descargan desde la atención aguda en un estado vegetativo, 2 una condición en la que hay vigilia sin evidencia de comportamiento de la percepción consciente. 3 La prevalencia estimada de un estado de conciencia mínima, 4 que se distingue de un estado vegetativo por la presencia de al menos un signo de comportamiento claramente discernible de la conciencia, es 8 veces más alta que la prevalencia de un estado vegetativo. 5 De los pacientes que están en un estado vegetativo durante al menos 4 semanas, aproximadamente el 50 recuperaré en un 1 año. 2 Los resultados son en general más favorable para los pacientes que están en un estado de conciencia mínima, aunque aproximadamente el 50 severamente discapacitados en 1 año. 6-9 Ninguna intervención se ha demostrado en estudios rigurosos para alterar el ritmo de recuperación o mejorar el resultado funcional. neurofarmacológicos terapias se utilizan comúnmente fuera de la etiqueta para mejorar la excitación y la respuesta conductual, en la premisa de que los trastornos de lesiones inducidas en los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico neurotransmisores pueden mejorarse a través de la suplementación. hidrocloruro de amantadina es uno de los medicamentos más comúnmente recetados para pacientes con trastornos de la conciencia que se someten a la neurorrehabilitación de pacientes hospitalizados. 10 El mecanismo de acción no está claro, aunque amantadina parece actuar como un antagonista de metil-D-aspartato N y agonista de la dopamina indirecta. 11 Los resultados de dos ensayos aleatorios que incluyen pacientes con trastornos traumáticos de la conciencia sugirieron que la amantadina es eficaz, 12,13 aunque las limitaciones metodológicas, incluyendo muestras pequeñas y grupos desequilibrados, excluía a conclusiones definitivas. 14,15 En 1998, un consorcio de centros de rehabilitación de la lesión cerebral llevó a cabo un estudio piloto observacional diseñado para establecer la tasa de recuperación espontánea de estados vegetativos y mínimamente conscientes y proporcionar la base para un ensayo clínico multicéntrico. 10 Un análisis de regresión múltiple explorar el efecto de los medicamentos mejoran la cognición a las 16 semanas después de la lesión en las puntuaciones de la Escala de Evaluación de Discapacidad (DRS), 16 una medida de resultado funcional que es específico de la lesión cerebral traumática, mostró mejores puntuaciones a las 16 semanas después de una lesión en los pacientes que recibieron amantadina que en aquellos que no lo hicieron. Sobre la base de estos resultados, hemos diseñado el actual multicéntrico, prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo para determinar la eficacia de la amantadina en la promoción de la recuperación de una vegetativo post-traumático o estado de conciencia mínima. La hipótesis de que las 4 semanas de tratamiento con amantadina se administra entre 4 y 16 semanas después de la lesión en pacientes con trastornos traumáticos de la conciencia mejorarían la tasa de recuperación funcional durante el intervalo de tratamiento, que la mejora se mantuvo 2 semanas después de lavado del fármaco, y que amantadina se tolera bien. Métodos Pacientes y otros países se realizó este estudio en 11 sitios clínicos en tres países. Los pacientes elegibles fueron de 16 a 65 años de edad, había sufrido una lesión cerebral traumática no penetrante de 4 a 16 semanas antes de la inscripción, y estaban recibiendo rehabilitación hospitalaria habitual en cada sitio. Los criterios adicionales de elegibilidad fueron un estado vegetativo o de un estado de conciencia mínima, como se indica por un marcador DRS mayor de 11, y una incapacidad tanto de cumplir órdenes constantemente y que utilizan la comunicación funcional, según la evaluación de la puntuación en la Coma de recuperación ScaleRevised (CRS - R). 17 El DRS incluye medidas de apertura de los ojos, la verbalización, y la respuesta del motor (derivado de la Escala de Coma de Glasgow) comprensión cognitiva de la alimentación, vestirse y aseo grado de asistencia y supervisión requerida y la empleabilidad. 16 Las puntuaciones van de 0 a 29, con valores más altos indican una mayor discapacidad (véase el anexo complementario. Disponible con el texto completo de este artículo en NEJM. org, para más detalles). El CRS-R es un instrumento de evaluación neuroconductual normalizado que comprende seis subescalas jerárquicamente organizados (es decir, auditivas, visuales, motoras, oromotorverbal, la comunicación y la excitación) Las puntuaciones van del 0 al 23, con las puntuaciones más altas indican un nivel más alto de la función neuroconductual. Los criterios de exclusión fueron cualquier discapacidad relacionada con el sistema nervioso central que es anterior a la lesión cerebral traumática, la inestabilidad médica, embarazo, enfermedad grave renal (aclaramiento de creatinina estimado, menos de 60 ml por minuto), más de una convulsión en el mes anterior, el tratamiento previo con la amantadina y la alergia a la amantadina. En el caso de los pacientes que fueron sometidos a evaluación para la colocación de una derivación ventricular o que reciben una medicación psicoactiva, la matrícula se aplazó hasta colocación de la desviación se había recorrido o medicamentos psicoactivos descontinuado. Las características demográficas y las puntuaciones de línea de base funcionales en el DRS y el SRC-R se presentaron al centro de coordinación de datos a través de un portal en línea. El tratamiento fue asignado dentro de los centros en bloques al azar de cuatro o seis, con la estratificación para el diagnóstico (vegetativa vs. estado estado de conciencia mínima) y el intervalo entre la lesión y la inscripción (28 a 70 días frente a 71 a 112 días), que son factores que se muestran a ser predictivo de los resultados. 3,6,10 Estudio de Supervisión El protocolo fue aprobado por las juntas de revisión institucional en todos los sitios participantes, y el consentimiento informado por escrito se obtuvo de cada paciente representante autorizado legalmente. supervisión independiente fue proporcionada por una junta de supervisión de datos y seguridad externa. Todos los datos fueron almacenados y analizados por un centro de coordinación de datos de la Universidad de Columbia. El estudio se realizó en cumplimiento con el protocolo. disponibles en NEJM. org. La primera y segunda autores diseñó el estudio. Todos los autores dan fe de la exactitud e integridad de los datos y para el análisis. El Instituto Nacional de Investigación sobre Discapacidad y Rehabilitación proporcionado todo el apoyo financiero para este estudio, incluidos los fondos para la compra de la amantadina. Procedimientos del Estudio amantadina y un placebo visualmente idénticos fueron suministrados por cuatro farmacias de compuestos que sirven a las diferentes regiones de estudio. En la aleatorización, los datos de coordinación del centro asignado botellas de medicación con códigos de pacientes incluidos en cada sitio clínico. Los pacientes comenzaron a recibir el tratamiento a una dosis de 100 mg dos veces al día en el día después de la aleatorización, con esta dosis continua durante 14 días. La dosis se aumentó a 150 mg dos veces al día en la semana 3 y 200 mg dos veces al día en la semana 4, si la puntuación DRS no había mejorado en al menos 2 puntos desde la línea de base (véase el cuadro S1 en el anexo complementario para un desglose de las dosis de los fármacos recibido por los pacientes en cada grupo de estudio). Después de la evaluación de la semana 4, el fármaco de estudio se disminuyó gradualmente durante un período de 2 a 3 días, con la evaluación de los pacientes continuó hasta la semana 6. Los detalles de procedimiento adicionales se proporcionan en el protocolo de estudio. Para reducir al mínimo la exposición a medicamentos psicoactivos de confusión durante la fase de tratamiento, se compiló una lista de los tratamientos sugeridos para los problemas médicos comúnmente observados. Esta lista se ordenó aproximadamente desde el más pequeño hasta el tratamiento más confusión potencial. Se pidió a los médicos que tratan de seguir el orden de la lista, cuando sea posible, en la elección de los tratamientos. Los resultados El resultado primario fue la tasa de mejoría en la puntuación de DRS durante las 4 semanas de tratamiento. las puntuaciones de DRS se recogieron al inicio del estudio y cada semana hasta la semana 6, sobre la base de las calificaciones de consenso recopilados por el equipo de tratamiento interdisciplinario. Para evaluar la significación clínica de los efectos de la amantadina, los puntos de referencia de comportamiento clínicamente relevantes fueron evaluados por el personal del estudio utilizando el CRS-R. Se utilizó el CRS-R como una medida cualitativa para comprender mejor los efectos del fármaco del estudio sobre los comportamientos clave asociadas con un estado vegetativo, un estado de conciencia mínima, y ​​la aparición de un estado de conciencia mínima. 17 También se evaluó si la tasa de recuperación fue alterada en el grupo de amantadina durante el período de lavado de 2 semanas. Todas las evaluaciones DRS y el SRC-R se llevaron a cabo por el personal del estudio que no tenían conocimiento de las asignaciones de grupo. Los eventos adversos fueron documentados en todo el período de evaluación de 6 semanas y se codificaron con respecto a su severidad, ya que se esperaba, y si se pensaba que eran por el investigador para estar relacionados o posiblemente relacionados con el fármaco del estudio. La exposición a otras drogas psicoactivas se registró para todos los pacientes durante todo el período de 6 semanas. Todas las evaluaciones de los resultados y el análisis de datos finales se llevaron a cabo sin el conocimiento de las asignaciones de grupo. se estimó Análisis estadístico El tamaño de la muestra planificado de 184, sobre la base de nuestro estudio piloto descrito anteriormente, 10 para proporcionar 80 de potencia para detectar una diferencia en la tasa de cambio en la puntuación DRS de 0,3 puntos por semana, o 1,2 puntos por el final del intervalo de tratamiento de 4 semanas. Este tamaño de la muestra también proporcionó 90 potencia para detectar un evento adverso imprevisto con una incidencia de al menos 2,5 y permitió la estimación de la incidencia de eventos adversos con una precisión de 10. Dos análisis intermedios cegados se llevaron a cabo después de la inscripción de 60 y 120 participantes, con el uso de los límites OBrienFleming y con los niveles de alfa fijado en 0,0005 y 0,014, respectivamente. Un nivel alfa de 0.045 se estableció para el análisis final. Utilizamos pruebas t para variables continuas y un análisis de chi-cuadrado para las variables categóricas para la comparación de los grupos de estudio al inicio del estudio. Utilizamos modelos de regresión de efectos mixtos con intercepta al azar para probar las hipótesis primarias y secundarias de la diferencia en la tasa de cambio en la puntuación entre los grupos DRS amantadina y placebo en general y en subgrupos estratificados. La primera hipótesis (resultado primario) se evaluó mediante la comparación de la pendiente del cambio en la puntuación DRS durante el período de tratamiento de 4 semanas entre los dos grupos, con una pendiente negativa que refleja una mejora funcional. Se realizó un análisis descriptivo de la recuperación post hoc de comportamiento definidas por los seis puntos de referencia de comportamiento CRS-R asociadas con el más alto nivel de procesamiento cognitivo en cada subescala. Debido a que este análisis no se especificó previamente en el protocolo y se llevó a cabo con fines descriptivos solamente, no se llevó a cabo una comparación estadística del porcentaje de pacientes dentro de cada grupo que fueron capaces de participar en estas conductas. La segunda hipótesis (durabilidad del efecto del tratamiento) se evaluó mediante la comparación de la pendiente del cambio en la puntuación de DRS entre las semanas 4 y 6 en los dos grupos. subgrupos planificado previamente se realizaron análisis para determinar la consistencia de los resultados a través de los estratos de diagnóstico (estado vegetativo vs. estado de conciencia mínima) y el intervalo entre la lesión y la inscripción (28 a 70 días frente a 71 a 112 días). Se realizó un análisis de los residuos para determinar el ajuste del modelo. Se utilizó prueba exacta de Fisher para comparar las proporciones de pacientes que presentaron eventos adversos en los dos grupos. Se utilizó la prueba de rangos con signo de Wilcoxon para comparar las variables no distribuidas normalmente. Todos los análisis se llevaron a cabo de acuerdo con el principio de intención de tratar. Resultados del estudio Los Participantes De 1170 pacientes que fueron seleccionados para optar, 350 cumplieron todos los criterios de elegibilidad y se inscribieron 184 (figura S2 en el anexo complementario). De estos 184 pacientes, todos menos 3 (2 asignados al grupo de placebo y el grupo de 1 a amantadina) completaron el estudio. Los grupos amantadina y placebo fueron bien adaptado con respecto a las principales variables demográficas y factores pronósticos, incluyendo la puntuación DRS al inicio del estudio, el intervalo entre la lesión y la matrícula, y el diagnóstico al inicio del estudio (Tabla 1 Tabla 1 Características demográficas y clínicas al inicio del estudio.). De los 184 pacientes, 154 (84) perdidas no más de 4 de las 56 dosis totales de medicación del estudio. Los 30 pacientes restantes (16) perdieron entre 5 y 52 dosis, en la mayoría de los casos debido a la transferencia a un centro de cuidados agudos en los que no era posible o era desaconsejable por razones médicas para continuar con el tratamiento del estudio. Aproximadamente un tercio de los pacientes recibieron medicamentos potenciales de confusión (Tabla S3 en el anexo complementario). La exposición a los estimulantes y amantadina abierto era raro. uso de medicamentos antiepilépticos fue más frecuente en el grupo de amantadina (P0.04), mientras que el uso de agentes analgésicos narcóticos fue más frecuente en el grupo de placebo (P0.08). Resultados Ambos grupos tuvieron una mejoría significativa en la puntuación DRS durante el intervalo de 4 semanas de tratamiento, pero el grupo de amantadina tuvieron una recuperación significativamente más rápida (diferencia en la pendiente, 0,24 puntos por semana P0.007) (Figura 1 Figura 1 Media Escala de calificación de discapacidad (DRS ) puntuaciones durante el período de evaluación de 6 semanas, según el grupo de estudio.) y tenía un menor número de dosis aumenta en las semanas 2 y 3. Si bien en ambos grupos de estudio, los pacientes que se inscribieron antes, después de la lesión versus un tiempo más (es decir, 28 a 70 días vs. 71 a 112 días) y los que estaban en un estado de conciencia mínima en lugar de un estado vegetativo en la inscripción tuvieron una recuperación más rápida, el efecto del tratamiento fue consistente en todos los subgrupos. La ventaja de la exposición a la amantadina fue más pronunciada para los pacientes que fueron incluidos posteriormente en comparación con aquellos que se inscribieron antes (tamaño del efecto, 0.40 puntos frente a 0,19 puntos). El tamaño del efecto fue similar entre los subgrupos de diagnóstico (estado vegetativo, 0,25 puntos del estado de conciencia mínima, 0,24 puntos). Sin embargo, todos los tamaños del efecto de subgrupos cayeron dentro del intervalo de 95 confianza para el efecto total (intervalo de confianza del 95, 0,41 a 0,07 puntos) (Figura S4 y S5 en el anexo complementario). Más pacientes en el grupo de amantadina que en el grupo placebo presentaron resultados favorables en el DRS, menos se mantuvo en un estado vegetativo (Figura 2 Figura 2 El análisis post hoc de la Distribución de DRS Las puntuaciones por Resultado Categoría.), Y un mayor porcentaje logrado una recuperación de los puntos de referencia de comportamiento clave en el CRS-R al final del período de tratamiento de 4 semanas. La comparación estadística de los parámetros de comportamiento no se especificó previamente y por lo tanto no se realizó (Figura 3 Figura 3 Frecuencia de la recuperación de la clave del comportamiento puntos de referencia en la Coma de recuperación ScaleRevised (CRS-R).). Durante el período de lavado de 2 semanas, sólo el grupo placebo tuvieron una mejoría significativa en la puntuación DRS (pendiente, 0,44 puntos por semana P P0.02) (Figura 1). El porcentaje de pacientes que eran capaces de participar en cada una de las seis conductas clínicamente relevantes fue mayor en el grupo de amantadina que en el grupo placebo a las 4 semanas, pero la diferencia fue menor en la evaluación de seguimiento de 6 semanas (Figura 3) . Eventos adversos Como era de esperar, las complicaciones médicas fueron comunes (mediana del número de eventos adversos por paciente, 2), con diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos entre los grupos (P0.20) (Tabla 2 Tabla 2 Eventos adversos, según el grupo de tratamiento .). Durante el transcurso del ensayo, un paciente en el grupo de amantadina murió de paro cardíaco (véase la Tabla S6 en el anexo complementario para obtener una lista de todos los eventos adversos graves). Discusión En este estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado con pacientes con trastornos post-traumáticos de la conciencia, se encontró que la administración de amantadina entre 4 y 16 semanas después de la lesión mejoró significativamente la tasa de recuperación funcional durante el período de 4 semanas de tratamiento , en comparación con placebo. De acuerdo con la evidencia sobre la velocidad de cambio durante la rehabilitación de pacientes, 10,18 ambos grupos tuvieron una mejoría durante el período de 4 semanas. Sin embargo, la tasa de recuperación fue más rápida en el grupo de amantadina, que afecta funcionalmente significativas comportamientos tales como respuestas coherentes a los comandos, habla inteligible, sí o no-confiable de comunicación y el uso funcional a objetos. El beneficio de la amantadina parecía ser consistente, independientemente del tiempo transcurrido desde la lesión o si los pacientes se encontraban en un estado vegetativo o estado de mínima conciencia en la inscripción. Aunque las ganancias fueron generalmente bien mantenidos en el grupo de amantadina después del período de lavado, la tasa de recuperación atenuada sustancialmente después de la interrupción del tratamiento, y las puntuaciones de la DRS eran indistinguibles entre los grupos amantadina y placebo en la evaluación de seguimiento de 6 semanas. Durante el período de observación de 6 semanas, la exposición a la amantadina no aumentó el riesgo de efectos adversos médica, neurológica, o eventos de comportamiento, incluyendo los de mayor preocupación para los médicos que tratan esta población (por ejemplo, convulsiones). Estos hallazgos sugieren que la amantadina puede ser utilizado con seguridad en dosis de entre 200 mg y 400 mg en pacientes con lesión cerebral traumática grave. Nuestros resultados son coherentes con los informes de observación 12,19 sugieren la aceleración de la recuperación en pacientes que están recibiendo la amantadina y la desaceleración o la pérdida de la función después de suspender el tratamiento. La fase aguda de la recuperación de una lesión cerebral traumática grave se caracteriza por un breve período de la excitabilidad neuronal, seguido de un período más largo de hipoexcitabilidad, que implica el agotamiento de múltiples neurotransmisores, incluyendo la dopamina. La amantadina puede promover la actividad dopaminérgica, facilitando liberación presináptica y el bloqueo de la recaptación de postsináptico. 20,21 Los efectos neuroconductuales favorables de la amantadina pueden reflejar una mayor neurotransmisión de dopamina nigroestriatal en el dependiente, mesolímbico y circuitos frontoestriatales que son responsables de la mediación de la excitación, conducir, y las funciones de atención. Dos estudios de casos que utilizaron la tomografía de serie 18-F fluorodeoxyglucosepositron de emisiones para evaluar los efectos de la amantadina mostraron aumentos significativos en el metabolismo de la corteza prefrontal 22,23 y un aumento no significativo de la disponibilidad del estriado dopaminereceptor D2, el apoyo a este mecanismo de acción propuesto. La medida en que el efecto del tratamiento fue mediada por las mejoras generales de la excitación no se puede discernir a partir de este estudio porque las funciones de excitación generalmente se recuperan en paralelo con la cognición. Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Los pacientes de la muestra compuesta ingresados ​​en centros de rehabilitación para pacientes hospitalizados, aumentando la posibilidad de sesgo de selección debido a las decisiones sobre la admisión en un centro de rehabilitación pueden estar influidos por la probabilidad de una mejora adicional. Además, no blancos están insuficientemente representadas, lo que podría limitar la generalización de los resultados a las poblaciones no blancas. En segundo lugar, las limitaciones prácticas y éticas requieren el uso de un intervalo de tratamiento breve y una evaluación a corto plazo de los resultados, debido a que prevé que los cuidadores se retirarían los pacientes que no estaban haciendo ganancias con el fin de probar otros tratamientos. Por lo tanto, nuestros resultados no se refieren a los efectos del tratamiento prolongado sobre los resultados a largo plazo. En tercer lugar, no se restringieron las intervenciones de rehabilitación estándar, por lo que no podemos determinar el grado en que los beneficios de la amantadina son independientes o sinérgicos con tales tratamientos estándar. En cuarto lugar, a pesar de los intentos de limitar el uso de drogas psicoactivas de confusión potenciales, tales medicamentos se utilizan con frecuencia. Sin embargo, la exposición a otras drogas psicoactivas sería de esperar ya sea para bloquear los beneficios de la amantadina en pacientes tratados o para proporcionar mecanismos alternativos para beneficios similares en el grupo de placebo, reduciendo de este modo en lugar de exagerar la magnitud de la diferencia entre los grupos. Por último, pero no lo usamos monitorización electroencefalográfica continua para detectar convulsiones sin embargo, se espera una alta incidencia de convulsiones subclínicas amantadina inducida para frenar en lugar de acelerar la recuperación funcional. Llegamos a la conclusión de que la amantadina es eficaz para acelerar el ritmo de recuperación durante la rehabilitación aguda en pacientes con trastornos postraumáticos prolongados en la conciencia. La exposición a la amantadina está asociado con más rápida aparición de conductas mediadas cognitivamente que sirven como base para la independencia funcional. La tasa de recuperación en el grupo de amantadina redujo la velocidad y entre los grupos diferencias de comportamiento disminuida durante el período de lavado, lo que sugiere que la respuesta es dependiente de la droga. Si el tratamiento con amantadina, en comparación con el placebo, mejora el resultado a largo plazo o simplemente acelera la recuperación en ruta hacia sigue siendo desconocida un nivel equivalente de la función. En vista de las limitaciones de costo de cuidado de la salud y la disminución de duración de la estancia para la rehabilitación de pacientes hospitalizados, 24 de aceleración inducida por la amantadina de la recuperación puede representar un avance importante. Las investigaciones futuras deberían centrarse en la determinación de las características fisiopatológicas de los pacientes que tienen una respuesta a la amantadina, la dosis y la duración de tratamiento más eficaz y el momento de su inicio, y la eficacia de la amantadina en pacientes con lesiones cerebrales traumáticas. Apoyado por una subvención del Instituto Nacional para la Investigación de la Discapacidad y Rehabilitación (H133A031713). formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM. org. Drs. Giacino y Whyte contribuyeron igualmente a este artículo. Fuente información del Instituto JFK Johnson Rehabilitation, Edison, NJ (JTGKKAK) Spaulding Rehabilitation Hospital y el Departamento de Medicina Física y Rehabilitación, Escuela de Medicina de Harvard (JTG), y el Departamento de Neurología, Facultad de Medicina (DIK) Universidad de Boston todo en Boston musgo Instituto de Investigación de rehabilitación, Albert Red de Salud de Einstein, Elkins Park (jwsc), y el Programa de Lesiones Cerebrales del hospital Bryn Mawr Rehab, Malvern (DL) tanto en el Departamento de Bioestadística de la Escuela Mailman de Salud Pública de la Universidad de Columbia, Nueva York, Pennsylvania (EB) Tejas NeuroRehab Center, Austin (NCWM) SSR Fachkrankenhaus Neresheim, Neresheim (BEPM-K.), y Schn Klinik Bad Aibling, Bad Aibling (ML), tanto en Alemania hospital de Rehabilitación Braintree, Braintree, MA (DIK) Metodista Centro de Rehabilitación, Jackson, MS (SAYMS) División de Medicina física y Rehabilitación, Universidad de Alberta, Edmonton, Canadá (SAY) Departamento de Medicina física y Rehabilitación, Carolinas Rehabilitación, Charlotte, Carolina del Norte (FMH) Indiana University School of Medicine, Indianápolis (FMH) Departamento de Neurorrehabilitación , Unidad de Lesión cerebral traumática en el hospital Universitario de Copenhague, Glostrup, y el hospital Hvidovre, Hvidovre tanto en Dinamarca hospital (AN) Sunnyview Rehabilitación, Schenectady, Nueva York (PN) y TIRR Memorial Hermann, de Houston (MS). Atender las solicitudes de reimpresión a la Giacino en el Departamento de Medicina Física y Rehabilitación, Hospital de Rehabilitación Spaulding, 125 Nashua St Boston, MA 02114, o al jgiacinopartners. org. Referencias Faul M, L Xu, Wald MM, Coronado VG. La lesión cerebral traumática en los Estados Unidos: las visitas a urgencias, hospitalizaciones y muertes 20022006. Atlanta: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Centro Nacional para la Prevención y Control de Lesiones, 2010. Levin HS. Saydjari C. Eisenberg HM. et al. estado vegetativo después de una lesión cerrada de la cabeza: un informe Traumatic Coma Data Bank. Arco Neurol 199 148: 580-585 CrossRef Medline Web of Science El Grupo de Trabajo Multi-Sociedad en PVS. Aspectos médicos del estado vegetativo persistente. N Engl J Med 1994330: 1499-1508 Web gratis a texto completo de la Ciencia Medline Giacino JT. Ashwal S. Childs N. et al. El estado de conciencia mínima: definición y los criterios de diagnóstico. 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